Un couplage inédit de techniques analytiques, développé par le groupe Techniques Séparatives à l’Institut des Sciences Analytiques (ISA, CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1) en collaboration avec l’Institut Lumière Matière (ILM, CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1) et la société NH TherAguix S.A.S., permet la détermination de la taille (< 5nm) de nanoparticules métalliques et hybrides ultra-fines présentes à de faibles concentrations dans des milieux biologiques complexes. Cette innovation ouvre la voie à une caractérisation précise de ces nanoparticules permettant de répondre aux exigences réglementaires des agences du médicament et de la santé afin de pouvoir les utiliser dans le traitement de cancers à des stades avancés.
Les nanoparticules ultra-fines métalliques et hybrides, de diamètre inférieur à 10 nanomètres, présentent un fort intérêt médical. Utilisées comme agents thérapeutiques et/ou diagnostiques en oncologie, elles permettent de cibler les tumeurs et de suivre leur évolution tout au long du traitement. Ces nanoparticules doivent être caractérisées précisément afin d’être d’abord autorisées à de premiers essais cliniques puis validées par les agences du médicament et de la santé. Leur comportement dans les milieux biologiques est à déterminer. Le critère de taille, en particulier, est essentiel pour leur évaluation et validation : un faible diamètre ( < 8 nanomètres) permet une excrétion rénale rapide et donc une utilisation plus sûre de ces nanoparticules. Cependant, la taille hydrodynamique de ces nanoparticules peut varier en fonction du milieu mais aussi par des phénomènes d’agrégation, de dégradation ou de formation de couronnes protéiques autour de ces nanoparticules dans les milieux biologiques…
Le défi analytique est donc double : réaliser une mesure à la fois précise et ciblée de nanoparticules ultra-fines et ce, en présence de biomolécules de taille similaire dans des milieux biologiques complexes. Les chercheurs de l’ISA ont relevé ce challenge analytique en associant la précision de l’analyse de dispersion de Taylor (TDA) à la sensibilité et la spécificité de la spectrométrie de masse couplée à un plasma inductif (ICP-MS). Développé pour la première fois, ce couplage TDA/ICP-MS a permis de dépasser les objectifs initiaux : le rayon de ces nanoparticules est déterminé même pour des tailles inferieures à 5 nanomètres avec de faibles concentrations ce qui rend la méthode particulièrement adaptée aux conditions de contrôle clinique. Ce couplage a été appliqué à la mesure de la taille d’une nanoparticule à fort potentiel théranostique (thérapeutique et diagnostique) contenant du gadolinium, AGuIX (diamètre de l’ordre de 5 nm), dans plusieurs milieux biologiques : urine, liquide céphalo-rachidien et sérum non dilué. Cette nanoparticule hybride métallique est en cours d’essais cliniques pour le traitement de métastases cérébrales.
Ce couplage innovant est plus que prometteur : la mesure de la taille de nanoparticules AGuIX est réalisable avec seulement 2 microlitres d’échantillon. Le couplage TDA/ICP-MS peut être adapté à d’autres classes de nanoparticules métalliques. La détermination simultanée des tailles de différentes nanoparticules métalliques est également envisageable. Cette innovation analytique permet de stimuler le développement de l’utilisation des nanoparticules hybrides métalliques ultra-fines thérapeutiques et/ou diagnostiques en oncologie.
De plus, le couplage TDA/ICP-MS peut aussi s’adapter à des biomolécules d’intérêt médical, comme des anticorps spécifiquement marqués, ouvrant de larges perspectives à la recherche pharmaceutique et au développement de médicaments.
Graphical abstract
Référence
Labied L, Rocchi P., Doussineau T., Randon J., Tillement O., Lux F., Hagège A. Taylor Dispersion Analysis Coupled to Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry for Ultrasmall Nanoparticle Size Measurement: From Drug Product to Biological Media Studies. Analytical Chemistry, 2021 93(3): 1254-1259 DOI :10.1021/acs.analchem.0c03988
Contact
agnes.hagege{at}isa-lyon.fr
Cette recherche a été réalisée dans le cadre du projet ANR ANALYTAGUIX. L’ILM et la société NH TherAguix ont développé la nanoparticule AGuIX dans le cadre d’un précédent projet et ont sollicité l’expertise du groupe Techniques Séparatives à l’ISA pour la caractérisation de cette nanoparticule et de son devenir dans les milieux biologiques complexes. Les premiers résultats analytiques ont permis le passage de cette nanoparticule au stade 2 des essais cliniques.
Le développement du couplage TDA/ICP-MS repose sur le savoir-faire et l’expertise du groupe Techniques Séparatives de l’ISA dans le développement d’outils analytiques séparatifs miniaturisés et plus particulièrement dans le développement de leur couplage avec la spectrométrie de masse à ionisation par plasma induit pour l’étude de l’interaction des métaux avec les milieux biologiques complexes.
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